"熱量限制""紅酒中的白藜蘆醇(resveratrol" 啟動長壽的基因

 

有一群特別的基因,在生物體處於艱困的時期,會協助身體的防衛,這群基因能

夠增進個體的健康和壽命。如果想要延年益壽、減少老年病痛,關鍵就在於解開

這群基因作用的奧秘。

撰文╱辛克萊(David A. Sinclair)、賈倫堤(Lenny Guarente

翻譯/塗可欣

 

善用長壽基因的力量,可以改變人類典型的生命曲線。人們不一定會隨年歲的增

加而停止成長和失去活力,即使已經70 歲、90 歲或甚至超過100 歲,仍然可以

感覺像是只有50 歲。

從一輛車的裏程表和車型,你大略可猜出這輛車的車況,歲月風霜和經常駕駛,

難免會造成磨損。表面上看,這個比喻似乎也可用於人類的老化過程,不過機器

與生物卻有一個重要的差別:生物能夠因應環境變化,利用能量來保護和修復自

己,因此生物系統的衰老並非不可動搖。

科學家一度認為老化不只是身體的磨損,基因程式也會加以驅動:一旦個體成熟

了,「老化基因」就會開始帶動身體走向墳墓。不過這個觀念已給推翻了,現在

舊智慧再度受到重視,老化其實只是身體正常維修機制漸漸衰弱,最後身體磨損

的結果。邏輯是這樣的:演化天擇沒有理由留下已超過繁殖年齡的生物體。

然而我們和其他研究人員卻發現,有一群基因與個體應付環境壓力(像是酷熱天

氣,或食物、飲水稀少時)有關。它們可以維持個體天然保護和修復活性,不論

年齡。這些基因強化了生物的生存功能,使得個體度過危機的機會增加;當這些

基因長期保持活性,也能大幅增進個體的健康和延長壽命。簡而言之,它們恰好

是老化基因的相反面:它們代表了長壽基因。

我們大約在15 年前開始探討長壽基因的概念。我們的想法是,演化應該會偏向

使用一個共通的調節系統,來調節生物體對壓力的反應。如果我們能找到一個或

一些主導的基因(因此也主控了生物體的壽命),或許就能將它們轉化成對抗疾

病和衰老的武器。

最近科學家發現了許多基因,取的名字像是密碼一般:daf-2pit-1amp-1clk-1

p66Shc,它們會影響實驗動物的抗壓能力和壽命,顯示可能與生物體在逆境

下生存的基本機制有關(參見第28 頁〈延年益壽的基因作用途徑〉)。但我們實

驗室將研究焦點集中在名為SIR2 的基因,在所有測試過的生物體內,從酵母菌

到人類,都有SIR2 基因的各式版本。而且我們將酵母菌、線蟲和果蠅等各種生

物體內加入額外的SIR2 基因後,牠們的壽命都增長了。我們的實驗室正在測試

這個基因對較大動物(像是小鼠),是否也有類似的效應。

在首先鑑定出來的長壽基因中,SIR2 研究得最詳盡,因此在這裡我們將著眼於

它的作用機制。它顯示了基因調控的生存機制是如何延長壽命、促進健康,而且

有越來越多的證據顯示,SIR2 可能就是這套機制的中樞調控者。

保護基因組

我們會發現SIR2 是一個長壽基因,最初是因為想探究讓烘焙用的酵母菌變老的

原因,是否有一個基因控制了這種簡單的生物的老化過程?當時許多人認為我們

想從了解酵母菌壽命,來得知有關人類壽命資訊的想法有些荒謬。酵母菌的老

化,是計算母細胞在死去前分裂形成子細胞的次數,一個酵母菌的壽命極限大約

是分裂20 次。

作者賈倫堤開始研究時,先篩選壽命特別長的酵母菌落,希望能從中找出讓它們

長壽的基因。當時發現有一個菌落帶有突變的SIR4 基因。SIR4 基因所製造的蛋

白質,會與Sir2 酵素和其他蛋白質一起組成複合體。而這個酵母菌落的SIR4

因突變,會造成Sir2 蛋白質聚集在酵母菌基因組上一段具有許多重複序列的區

域,這段區域內含有建造蛋白質工廠的基因:核糖體DNArDNA)。酵母菌基

因組內有上百個重複的rDNA,由於重複序列常有彼此「重組」的傾向,因此不

容易維持穩定。這種重組現象會造成許多人類疾病,像是癌症和杭丁頓氏症。我

們的研究顯示,酵母菌母細胞的老化正是因為rDNA 不穩定的型式所造成的,而

Sir 蛋白質則可減緩這種不穩定狀態。

事實上,我們發現了一種特殊的rDNA 不穩定狀態。酵母菌母細胞在分裂多次

後,會讓額外的rDNA 脫離基因組,形成「染色體外rDNA 環」。染色體外rDNA

環會和染色體一樣,在細胞分裂前進行複製,但分裂後都留在母細胞的細胞核

內,於是母細胞內累積的染色體外rDNA 環越來越多,敲響了母細胞的喪鐘。可

能是這些染色體外rDNA 環耗費太多資源,終於導緻細胞無法複製自己的基因組

而造成的。

當酵母菌細胞內加入一個額外的SIR2 基因,就可以抑制rDNA 環的形成,而細

胞壽命則增長30%。這項發現可以解釋為什麼SIR2 在酵母菌內可做為長壽基

因。但驚奇的是,不久後我們發現額外的SIR2 基因,也可讓線蟲的壽命延長

50%。讓我們如此驚訝的理由,除了因為這兩種生物在演化上相距極遠,還因為

成熟線蟲體內僅含有不會分裂的細胞,因此酵母菌複製的老化機制解釋,並不適

用於線蟲。我們很想知道SIR2 基因到底有什麼作用。

我們很快就發現,SIR2 基因製造的酵素有著全新的活性。位於細胞核內的染色

DNA,平常是纏繞在組織蛋白(histone)上的,而組織蛋白上常會帶有化學

標記,像是乙醯基,這些標記決定了DNA 纏繞的緊實度。如果移除乙醯基,就

可以讓整個纏繞的結構更緻密,使得一些酵素無法接觸到DNA(像是造成rDNA

脫離染色體的酵素)。對這些包裹在去除乙醯基組織蛋白上的DNA,我們會用「沈

寂」來形容,因為基因組的這段區域不會活化。

我們之前就已經發現Sir 蛋白質與基因的沉寂有關,事實上,SIR 就是「沉寂資

訊的調節者」(silent information regulator)的英文縮寫。Sir2 是負責移除組織蛋

白上乙醯標記的酵素之一,但我們發現Sir2 作用的獨特之處,是其酵素活性絕

對需要一個無所不在的小分子:菸鹼醯胺腺嘌呤二核酸(NAD),NAD 是許多細

胞代謝反應的輔。發現Sir2 NAD 的關聯讓我們非常興奮,因為它讓Sir2 的活

性與代謝連接了起來,因此可解釋飲食熱量限制與老化的關係。

限制熱量與延長壽命

最有名的延長壽命方法,是限制一隻動物攝取的熱量。這個方法發現已超過70

年,仍是唯一嚴密證明過的有效方法。熱量限制法一般是讓生物的飲食比該物種

正常量少30~40%,從小鼠、大鼠到狗,可能還包括靈長類,在限制飲食下,不

僅可以活得較久,而且也遠比一般動物健康,同時可以避免罹患癌症、糖尿病、

甚至神經退化疾病等大多數老年疾病。這些動物的生存力似乎特別強,唯一顯見

的缺點就是有些動物會失去生育力。

幾十年來,了解熱量限制法的作用機制,並開發能促進這種健康效應的藥物,一

直是科學家追尋的目標(請參見2002 10 月號〈尋找抗老藥丸〉)。過去人們一

直簡單的將熱量限制延緩老化的現象,歸因於減緩代謝(細胞利用能源分子產生

能量的作用),而減少了有毒副產物。

但這觀點目前看來並不正確,限制熱量並不會減緩哺乳動物的代謝,在酵母菌和

線蟲中,代謝狀況反而會改變並且加快。因此我們相信,限制熱量的飲食就像食

物稀少的自然狀況一樣,對生物來說是一種壓力,可激發生物的防衛反應,以增

加生存的機會。哺乳動物對壓力的反應包括了改變細胞保衛、修護、能量製造和

凋亡(計畫性細胞死亡)。我們想知道Sir2 是否與這些改變有關,於是我們先檢

查簡單生物在限制熱量的飲食中,Sir2 扮演的角色。

我們發現當食物有限時,酵母菌有兩個反應路徑會提高細胞內Sir2 的酵素活性。

其一,熱量限制會啟動PNC1 這個基因,製造清除細胞內菸鹼醯胺(nicotinamide

的酵素,菸鹼醯胺類似維生素B3,平常會抑制Sir2 活性。由於PNC1 在其他已

知可延長酵母菌壽命的輕微壓力下也會活化,像是環境溫度升高或鹽份增加,正

好與我們認為熱量限制是一種壓力因子的想法相符。

而飲食限制誘導酵母菌Sir2 活性的第二個途徑是呼吸作用。細胞在這生產能量

的過程中,也會將NADH 轉變為NAD,這使得可活化Sir2 NAD 增加,同時

減少會抑制Sir2 酵素的NADH,因此改變細胞的NAD/NADH 比例,會大幅影

Sir2 的活性。

觀察到讓壽命延長的生物性壓力也會增加Sir2 活性的現象,接下來的問題便為

是否擁有Sir2 才能享有長壽?答案是斬釘截鐵的肯定。測試Sir2 必要性的一個

方法,是移除生物的這個基因,然後觀察接下來發生的事情。像果蠅這樣複雜的

生物,熱量限制法必須在有Sir2 的情況下,才能達到延長壽命的效果,由於成

年果蠅體內含有許多類似哺乳動物器官組織的構造,我們懷疑哺乳動物可能也需

Sir2,熱量限制延壽法才能奏效。

不過人類很難採取這種激烈的飲食法,想獲得熱量限制法的健康效應,我們可能

需要靠能調節Sir2 和相近蛋白質(通稱為Sirtuin)活性的藥物。在可活化Sirtuin

的化合物(簡稱STAC)中,有一種稱為白藜蘆醇(resveratrol)的化合物格外引

人注意。白藜蘆醇是一種存在於紅酒中的小分子,有些植物在遭遇壓力時也會製

造它,其他還有18 種植物在壓力下製造的分子,也證實具有調節Sirtuin 的功能,

顯示植物可能也用這些分子來控制自己的Sir2 酵素。

熱量限制飲食,或在酵母菌、線蟲或果蠅飲食中添加白藜蘆醇,均可延長生命約

30%,不過前提是它們必須具備SIR2 基因。製造過量Sir2 的果蠅,也可以延長

壽命,不過再餵食這些果蠅白藜蘆醇、或限制飲食熱量時,並不會更進一步的增

加壽命,因此對這現象的最簡單解釋是,熱量限制和白藜蘆醇均是透夠活化Sir2

而達到延長生命的效果。

當果蠅隨心所欲進食、然而在飲食中添加白藜蘆醇,果蠅不僅可以活得較久,而

且也沒有出現因熱量限制而失去生育力的問題。這現象對希望開發Sir2 酵素活

化分子的研究人員來說是一項佳音,不過我們還是得先了解Sir2 在哺乳動物細

胞內扮演的角色。

協調全身保護機制

哺乳動物中類似SIR2 的基因,叫做SIRT1,它所製造的蛋白質Sirt1 和酵母菌的

Sir2 有著相同的酵素活性,但能去除乙醯基的目標更廣泛,散佈在細胞核和細胞

質,其中部份鑑定出來的目標蛋白質,控制了細胞的一些關鍵機制,包括凋亡、

防衛和代謝。由此看來,SIR2 基因家族在哺乳動物體內可能仍具有延長壽命的

功效,但是也不難想像,在這些更大更複雜的生物體內,Sirtuin 的作用途徑也更

盤根錯節。

舉例來說,增加大鼠和小鼠的Sirt1 酵素活性,讓這些動物的細胞在面臨正常時

會啟動計畫性死亡的壓力時,依然能生存下來。Sirt1 能夠調節一些重要蛋白質,

像是p53FoxO Ku70,這些蛋白質有的會設定凋亡的閥限,有的會刺激細胞

的修補工作。因此Sirt1 一邊給細胞較多的時間,一邊促進細胞的維修機制。

生物一生中因凋亡而失去的細胞,可能是影響老化的一個重要因子,特別是那些

不會更新的組織,像是心臟和腦,因此減緩細胞死亡,可能就是Sirtuin 促進健

康和延長壽命的途徑之一。Sirt1 增加哺乳動物細胞生存力的最明顯實例就是瓦

勒氏(Wallerian)突變小鼠。這種小鼠體內有一個基因帶有一個重複版本,讓小

鼠的神經元抵抗壓力的能力大幅提升,而免於中風、化學療法引起的毒性和神經

退化疾病。

2004 年,美國聖路易華盛頓大學的米布藍德(Jeffrey D. Milbrandt)和同事,證

實瓦勒氏鼠的基因突變會增加一種NAD 合成酵素的活性,而增加的NAD 分子

看來會活化Sirt1,而達到保護神經元的效果。米布藍德團隊同時還發現白藜蘆

醇之類的STAC,也具有類似瓦勒氏突變的功能,可保護正常小鼠的神經元。

最近法國國家健康暨醫療研究院的奈瑞(Christian Neri),利用了人類杭丁頓氏

症的兩種動物模型(線蟲和小鼠),顯示白藜蘆醇和另一種STAC 漆黃素

fisetin),都可以防止神經細胞死亡。在這兩種動物中,這些化合物的保護作用

都需要有Sirtuin 基因的活性。

Sirtuin 對細胞的保護效果越來越明確,不過仍有一些懸而未決的疑問。如果限制

熱量的益處,是經由Sirtuin 基因為中介,那麼飲食又是如何來調節這些基因的

活性,進而影響動物的老化過程?美國約翰霍普金斯醫學院的普格索維(Pere

Puigserver)和同事,最近驗證在禁食狀態下,肝細胞的NAD 濃度會增加,而促

Sirt1 的活性。

摘錄自科學人2006 4 月號〈長壽基因留住青春〉

創作者介紹

Imelda (之樺) Jeunesse Global; 婕斯環球

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